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Entwicklung einer Methodik zur Schichtdickenmessung von wirbelschicht-gecoateten Pellets

Angefertigt von: Stefanie Bartsch

  1. Gutachter: Prof. Dr. Ingo Schellenberg
  2. Gutachter: Mario Scharmer

Die Bachelorarbeit wurde im Rahmen des Forschungsvorhabens Innovativer Regionaler Wachstumskern „WIGRATEC+“, „Entwicklung eines PAT-Tools für Inline-Qualitätskontrolle bei Coatinganwendungen“ angefertigt. Diese Arbeit bezieht sich speziell auf das Teilprojekt 6.5: HSA-AG IBAS „Referenzanalytik als Grundlage zur Entwicklung eines Messverfahrens auf Basis bildgebender Spektroskopie (HyperSpectralImaging)“. Hierbei besteht das Hauptziel der beteiligten Unternehmen darin, hohe Qualität in pharmazeutische Produkte einzubringen und wenn möglich, zu steigern. Das große Interesse, vor allem seitens der Pharmaindustrie, begründet eine stetig wachsende Nachfrage nach gecoateten Pellets. Der Begriff gecoatetes Pellet setzt sich aus coating und Pellets zusammen. Coating kommt aus dem Englischen und bedeutet beschichten oder Beschichtung. Als Pellet wird eine kleine, verrundete, komprimierte Masse einer Substanz bezeichnet. Die Anwendungsmöglichkeiten eines Coatings sind vielfältig und stets mit definiertem Ziel verbunden, wie der Geschmacksmaskierung, der kontrollierten Wirkstofffreigabe, der Bewahrung des Wirkstoffs vor Luftsauerstoff, Feuchtigkeit oder Licht, der Abschirmung toxischer Stoffe oder der Färbung von Arznei zur erhöhten Akzeptanz
in der Bevölkerung.

Die Schichtdicke stellt einen kritischen Qualitätsparameter in zahlreichen pharmazeutischen Grundoperationen dar, wie dem Coating, Granulieren, Trocknen, Mischen, Vermahlen, Sprühtrocknen und Tablettieren. Qualität und Dicke der Schicht unterliegen dabei stets dem Verwendungszweck. Zum Beispiel ist eine gleichmäßig dicke und lochfreie Schicht erforderlich, wenn ein Wirkstoff kontrolliert frei gesetzt werden soll. Dagegen könnten zur geschmacklichen Maskierung Schichtdickenschwankungen und kleine Löcher akzeptiert werden. Eine optimale Herstellung ist demnach besonders ausschlaggebend für die Sicherheit, Effektivität und Qualität des Endprodukts.

Die Herstellung erfolgt in verschiedenen Wirbelschichtanlagen. Darin werden Kerne unter definierten Bedingungen in einer Wirbelschicht mit flüssigen Substanzen besprüht. Gleichzeitig werden die feuchten Kerne getrocknet, so dass sich eine Schale um die Kerne bildet. Ist das Coating beendet, spricht man von Pellets. Analysen der Coatingsschichtdicke können mit unterschiedlichen am Markt zur Verfügung stehenden Verfahren durchgeführt werden, wie der Laserstrahlenbeugung (LD), der Siebanalyse, Methoden der Sehnenlängenmessung, der photometrischen Stereo-Aufnahme oder der Partikelgrößen-Technologie Eyecon. Andere, mikroskopische Verfahren, wie die Rasterelektronenmikroskopie oder die Stereomikroskopie stellen weitere Analysemethoden dar, um die Schichtdicke beurteilen zu können. Die Resultate diverser Schichtdicken-Analysen helfen, diese Herstellungsparameter zu optimieren.

Mit den genannten Methoden können Größenunterschiede der Pellets vor und nach dem Coating bzw. während des Prozesses bestimmt werden. Die mikroskopischen Verfahren werden genutzt, um die Außenschicht des Coatings zu beurteilen. Keines dieser Verfahren erzeugt jedoch quantitative und qualitative Ergebnisse der gesamten Schicht. So können Lücken, Lufteinschlüsse und Unregelmäßigkeiten auf dem Pellet bzw. innerhalb der Schicht nicht wahrgenommen werden. Veränderungen der Pellet-Kerne durch den Coating-Prozess sind ebenfalls nicht sichtbar. Die Schichtdicke hängt auch von der Größe der Kerne ab, die sich durch Verluste, wie zum Beispiel durch Abrieb, Hitze- oder Druckeinwirkung während des Prozesses verändern kann.

Ziel dieser Arbeit ist es, eine Methodik zu entwickeln, die Coatingschicht in ihrer Gleichmäßigkeit und Stärke mikroskopisch zu untersuchen und zu bewerten. Der Hauptunterschied dieser Methodik zu anderen Prozessen liegt vor allem in der Präzision der Ergebnisse durch die Anfertigung von Dünnschliffen zur optimalen mikroskopischen Untersuchung. Anhand dieser sollen Herstellungsprozesse des Coatings sowie die Formulierungen der Coating-Substanzen optimiert und Kalibrierungen für Inline-Messsysteme vorgenommen werden.

 

Zur Entwicklung der neuen Methodik stehen drei computerbasierte Messverfahren zur Verfügung, von denen das am besten zur Schichtdickenmessung geeignete Verfahren identifiziert werden soll. Im Mittelpunkt der Arbeit steht also die Ermittlung und Auswahl jenes Messverfahrens, das Zuverlässigkeit und Reproduzierbarkeit gewährleisten soll. Neben der eigentlichen Messung beinhaltet die Methodik die Probenvorbereitung der gecoateten Pellets, das Mikroskopieren und die Bildaufnahme sowie deren Bearbeitung. Eine Voraussetzung der Schichtdickenmessung für die neue Methodik ist eine präzise mikroskopische Bildaufnahme. Dafür ist die Einstellung des Mikroskops von ausschlaggebender Bedeutung.

Ein weiterer Bestandteil dieser Arbeit ist die theoretische Berechnung der Schichtdicke anhand der eingesetzten Substanzen. Diese theoretischen Werte dienen dem statistischen Vergleich der Messdaten, auf dem die Auswahl des Messverfahrens basiert. Außerdem werden die Messtools qualitativ bezüglich ihrer Handhabung bewertet.